　名古屋大学は2024年3月7日、ラットを用いて、加齢性肥満（中年太り）の原因となる脳の仕組みを発見したと発表した。加齢に伴い、脳の視床下部ニューロンの一次繊毛が退縮し、一次繊毛に局在するMC4R（メラノコルチン4型受容体）が減少することで加齢性肥満が生じる。大阪大学、東京大学との共同研究による成果だ。

加齢性肥満の発症メカニズム［クリックで拡大］出所：名古屋大学

　研究グループは、加齢性肥満のメカニズムを解明するため、抗肥満機能を持つMC4Rに着目した。白色脂肪細胞から分泌されるレプチンは、視床下部に作用して飽食シグナルの伝達分子メラノコルチン分泌を誘導する。MC4Rはメラノコルチンを受容し、自らが発現するニューロンの活動を活性化することで神経回路を作動させ、代謝を促進する。同時に、摂食を抑制して抗肥満作用を示す。

MC4Rは視床下部で飽食シグナルを受容し、肥満を防ぐ働きを持つ出所：名古屋大学

　実験ではまず、MC4Rタンパク質を可視化できる抗体を作製し、脳における局在と加齢による変化を調べた。その結果、MC4Rは視床下部背内側部のニューロンの一次繊毛に存在し、一次繊毛は加齢により短くなることが分かった。高脂肪食を与えたラットでは、通常食のラットよりも早く退縮した。摂餌量を制限したラットでは、加齢に伴う退縮が制限された。

MC4R局在一次繊毛は加齢に伴い退縮する［クリックで拡大］出所：名古屋大学

　次に、遺伝子技術を用いて視床下部のMC4R局在一次繊毛を強制的に退縮させると、摂餌量が増加して代謝量が低下し、肥満になった。反対に、加齢によるMC4R局在一次繊毛の退縮を抑制すると、体重増加は抑えられた。

　また、MC4R局在一次繊毛を退縮させたラットでは、肥満患者に見られるレプチン抵抗性を示した。レプチンは食べる量を減らして抗肥満作用をもたらすが、高濃度のレプチンがメラノコルチンの作用を慢性化させ、MC4R局在一次繊毛が退縮することが原因である可能性が示唆された。

　今回の研究成果から、MC4R局在一次繊毛の長さが痩せやすさを決定し、加齢や飽食でそれが短くなることで肥満につながることが明らかとなった。今後、肥満による生活習慣病の未病段階での予防法や治療法の開発につながることが期待される。

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