　前立腺がんは男性ホルモンであるアンドロゲンに依存して増殖するため、アンドロゲンやARの働きを抑える治療が広く実施されている。しかし、治療の継続により去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）へ進行することがあり、ARの異常やARのスプライシングバリアントであるAR-V7などが治療抵抗性に関与することが知られている。また、診断時に喫煙している患者では病気の進行や治療成績が悪化することも知られているものの、その詳細な分子機構は未解明だった。

　研究グループは、ニコチンの血中半減期が約2時間であるのに対し、血中半減期約16～20時間と長時間体内に存在するコチニンに着目し、ヒト去勢抵抗性前立腺がん22Rv1細胞を用いて解析を実施した。その結果、コチニンはアンドロゲン前駆体の存在下で、ARシグナルの指標となるPSA発現を増強した。また、細胞増殖マーカーKi67の解析から、前立腺がん細胞の増殖を促進することが判明した。

コチニンによるアンドロゲンシグナルと前立腺がん細胞増殖の増強出所：岐阜大学

　さらに機構解析により、コチニンはアンドロゲンの産生を増やすのではなく、タンパク質の正しい構造や安定性を維持する分子シャペロンであるHSP70とARとの結合を強めることが確認された。

コチニンによるAR、AR-V7安定化の分子機構［クリックで拡大］出所：岐阜大学

　これにより、ARおよび治療抵抗性に関わるAR-V7が、ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質分解から保護されて安定化し、アンドロゲンシグナルが持続することが明らかになった。

　今回の成果は培養細胞を用いた基礎研究段階であり、今後は慢性的なコチニン暴露を再現した動物モデルでの検証や、ARシグナル阻害薬に対する影響の解析が進められる予定だ。将来的には、喫煙歴を考慮した治療戦略やARのタンパク質恒常性を標的とした治療法開発が期待される。

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