「スーパー・アスピリン」開発に期待、プロスタグランジン受容体の立体構造を解明：医療技術ニュース

関西医科大学は、急性炎症の痛みや腫れ、発熱などに関与するプロスタグランジン（PG）の受容体の立体構造をX線結晶構造解析によって解明した。アスピリンより有効で、副作用の少ない「スーパー・アスピリン」の開発が期待される。

[MONOist]

　関西医科大学は2018年12月4日、急性炎症の痛みや腫れ、発熱などに関与するプロスタグランジン（PG）の受容体の立体構造をX線結晶構造解析によって解明したと発表した。同大学 教授の清水拓也氏らの研究グループと、京都大学、熊本大学が共同で研究した。アスピリンより有効で、副作用の少ない「スーパー・アスピリン」の開発につながることが期待される。

　PGは、特異的な受容体に結合することで、急性炎症や慢性炎症、がんなどに深く関与することが知られている。PGの1つであるPGE₂受容体は、Gたんぱく共役受容体（GPCR）と呼ばれる膜たんぱく質で、創薬の標的として知られている。このPGE₂に応答する細胞は、異なるPGE₂受容体（EP1〜EP4）を介して、複数の異なるシグナルを伝達する。

　例えば、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、PG合成酵素を阻害することで、PGの生合成を抑えて効果を発揮する。近年では、PGのがんへの作用も注目され、PGE₂-EP4シグナルを阻害するEP4拮抗薬は、抗がん剤として複数の製薬会社で治験が行われている。

　今回の研究では、EP4拮抗薬（ONO-AE3-208）が結合したEP4および抗体の複合体の立体構造と、PGE₂が結合したEP3の立体構造を解明。EP3とEP4の全体構造は、GPCRと同様に7本の膜を貫通したらせん構造を持つことが分かった。また、2番目の細胞外ループがβヘアピン構造となっており、PGE₂が結合する場所に蓋をするように覆っていた。そのためONO-AE3-208は、細胞の外側から直接受容体に結合するのではなく、細胞膜の中に入ってから脂質二重層との境界面に結合することが示唆された。

　PGE₂は、ONO-AE3-208よりも受容体の奥に入り込み、完全に閉じ込められていた。EP3は、ダイマーを形成し、脂質二重層の成分であるリン脂質がダイマーを安定化していることが示唆された。これは、新しい薬剤の設計につながる重要な構造情報だという。

　さらに、PGE₂-EP4シグナルを阻害する抗体は、EP4の細胞外領域に結合し、PGE₂の結合を阻害していることが分かった。これは、脂質受容体をターゲットにした抗体医薬の開発につながると考えられる。

　PGE₂とEP3、EP4拮抗薬とEP4の結合様式が判明したことで、これらの立体構造をベースに、複雑なPGの作用をある程度狙い通りに操作できる可能性がある。これにより、慢性炎症、がん、精神疾患などに対して、有効性が高く、副作用の少ない治療薬の探索・設計が期待される。

プロスタグランジンの働き（クリックで拡大） 出典：京都大学

左：同研究で決定したEP4拮抗薬の結合した受容体の立体構造と、右：立体構造から明らかになった3つのポイント（クリックで拡大） 出典：京都大学

PGE₂が結合したEP3の3つのポイント（クリックで拡大） 出典：京都大学