脂肪燃焼を助けるG12シグナル誘導人工受容体を開発：医療技術ニュース

東北大学は、シグナル伝達経路G12を操作できる人工受容体を開発した。この人工受容体を発現させたマウスの解析から、G12シグナルが脂肪を燃やす働きを助けることが明らかとなった。

[MONOist]

　東北大学は2023年8月21日、シグナル伝達経路G12を操作できる人工受容体を開発したと発表した。G12シグナルが脂肪を燃やす働きを助けることから、脂肪細胞でG12シグナルを誘導する受容体が肥満治療薬の分子標的となる可能性を見出した。ハイデルベルク大学との国際共同研究による成果だ。

　医薬品の有効成分は約1400種類あるが、その3分の1がGタンパク質共役型受容体（GPCR）に作用する。GPCRは細胞表面に存在し、細胞外の情報を細胞に伝達する機能を持つ。GPCRの伝達シグナルは、Gs、Gi、Gq、G12の4種類に分類される。

　研究グループは、これまでにGqシグナル型デザイナーGPCRを改変し、G12シグナルを誘導するデザイナーGPCRを開発している。このG12シグナル型デザイナーGPCRに、アミノ酸変異を1カ所導入することで、G12シグナル選択性が向上したデザイナーGPCR（G12D）を開発した。人工的に改変したGPCRとなるため、特定の作動薬（デザイナー薬）により活性化する。

デザイナーGPCRの開発［クリックで拡大］ 出所：東北大学

　次に、交配により、脂肪細胞にG12Dが発現するマウス（脂肪G12Dマウス）を作製。このマウスにデザイナー薬を投与して、脂肪細胞にG12シグナルを誘導することに成功した。

化学遺伝学による脂肪細胞でのG12シグナル入力［クリックで拡大］ 出所：東北大学

　脂肪G12DマウスとG12Dを発現しないマウスは、デザイナー薬を投与しても脂肪細胞の形態や機能に大きな違いはなかった。しかし、同時に脂肪細胞の褐色化を促すβ3AR作動薬を投与すると、脂肪G12Dマウスで顕著に脂肪細胞が褐色化した。

　また、寒冷環境で体温変化を測定したところ、脂肪G12Dマウスでは体温低下が少なかった。このことからG12シグナルが、エネルギーを貯蓄する白色脂肪からエネルギーを消費する褐色脂肪への転換を促進することが分かった。

脂肪G12Dマウスを用いた脂肪細胞褐色化の解析［クリックで拡大］ 出所：東北大学

　今回の成果により、今後、G12シグナル型GPCRに作用する新薬の開発が期待される。また、G12Dと遺伝子改変マウスは汎用性があるため、別の組織に発現させることで、さまざまな疾患に対する治療薬開発も期待できるとしている。