脳の働きに重要なIP3受容体の動作原理を解明、神経疾患や認知症の治療に貢献：医療技術ニュース

理化学研究所は、記憶や学習などの脳機能に必要なIP3受容体の動作原理を、X線結晶構造解析と変異体の機能解析によって解明した。今後、神経疾患や認知症の治療／予防に役立つことが期待される。

[MONOist]

　理化学研究所は2017年4月18日、記憶や学習などの脳機能に必要なIP₃受容体（イノシトール三リン酸受容体）の動作原理を解明したと発表した。同研究所 脳科学総合研究センター 研究員の濱田耕造氏とチームリーダーの御子柴克彦氏らの共同研究チームによるもので、成果は同月17日、米科学誌「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）」電子版に掲載された。

　直径約20nmのIP₃受容体は、小胞体の膜上に局在するタンパク質。個体の発生や、神経のシナプス（接点）における情報伝達効率の変化に関わっている。IP₃受容体が4つ組み合わさることで、中心部にカルシウムイオン（Ca²⁺）を1つだけ通す小さなイオン透過口を形成し、カルシウムチャネルとして働く。

　IP₃受容体は、リガンド（受容体に結合する物質）であるIP₃を特異的に認識し結合させ、Ca²⁺を放出する。従来は、チャネル部位に近いIP₃結合部位から直接チャネル部位へ構造変化が伝達されることでチャネルが開くという動作モデルが考えられていた。しかし、既知のリガンド作動型イオンチャネルに比べ、IP₃結合部位はチャネル部位から大きく（7nm以上）離れているため、IP₃が物理的にどのようにチャネルを開けるのかは不明だった。

　同研究チームは今回、遺伝子工学を用いて、IP₃結合部位からチャネル部位につながるタンパク質結晶を大量に作製。その立体構造を大型放射光施設「SPring-8」を使ってX線結晶構造解析し、決定することに成功した。これまでに知られている通り、IP₃結合部位からチャネル部位までが約7nm離れていることを確認した。

　さらに、IP₃存在下・非存在下と欠失変異体の結晶構造も決定。IP₃が結合して生じる構造変化の経路を見いだし、IP₃が受容体に結合してからチャネルを開けるまでの動作原理を解明した。

　IP₃受容体の遺伝子に突然変異が起こると、家族性脊髄小脳失調症やGillespie（ガレスピー）症候群を発症する。また、認知症の主な原因とされる神経変性にIP₃受容体が関わることも知られている。そのため、IP₃受容体の動作原理の解明は、これらの病気の治療薬や予防法の開発にもつながると考えられていた。今回明らかにされた機構は、今後、神経疾患や認知症の治療や予防に役立つ新しい創薬ターゲットとして期待される。

X線結晶構造解析により決定されたIP₃受容体の細胞質ドメイン構造（クリックして拡大） 出典：理化学研究所

IP₃受容体の動作モデル。（1）IP₃が結合すると、（2）構造変化を起こし、（3）HD3領域にある小葉型構造（リーフレット）が矢印の向きに動いてチャネルに構造変化を伝達し、（4）Ca²⁺チャネルの孔のαヘリックスが移動して孔が開き、小胞体から細胞質へCa²⁺が放出される（クリックして拡大） 出典：理化学研究所