心不全で発現亢進する遺伝子の制御により、病態が改善するメカニズムを解明：医療技術ニュース

京都大学は、転写抑制因子NRSFに制御され、心不全で発現亢進する遺伝子GNAO1を抑制することで、心不全の病態が改善することを明らかにした。反対に、その過剰発現は、心機能を低下させることを確認した。

[MONOist]

　京都大学は2021年12月15日、転写抑制因子NRSFに制御され、心不全で発現亢進する遺伝子GNAO1を抑制することで、心不全の病態が改善することを明らかにした。反対に、心筋におけるGNAO1の過剰発現は、心機能低下を引き起こすことが分かった。信州大学、順天堂大学、ミシガン大学との共同研究による成果だ。

研究の概要図［クリックで拡大］ 出所：京都大学

　心筋細胞内のカルシウムイオン調節では、細胞外から細胞内へカルシウムイオンを透過させるL型カルシウムチャネル（LTCC）と、細胞内でカルシウムイオンを備蓄する心筋筋小胞体（SR）からのリアノジン受容体2（RyR2）を介したカルシウムイオンの動員が重要な働きをする。心不全は、これらのカルシウムイオン動員機構に異常が生じていることが知られている。

　研究グループは、心不全の心臓で発現が亢進する遺伝子について、その発現を制御する転写抑制因子NRSFに着目した。心筋特異的NRSFノックアウトマウスと心筋特異的優勢抑制変異型NRSF過剰発現マウスを解析したところ、不全心筋でGNAO1が発現亢進していることが分かった。

　このことから、NRSFの発現抑制が複数の心不全モデルマウスの病態を改善すること、反対に過剰発現は心機能を低下させることを確認。GNAO1にコードされるタンパク質Gαoの病的ストレスによる心筋での発現亢進が、心機能低下や心不全の発症、進展に重要な役割を果たすことを明らかにした。

　また、そのメカニズムとして、Gαoの発現が亢進すると心筋表面細胞膜におけるLTCCの局在活性が上昇し、心筋細胞内の病的カルシウムシグナル経路が活性化することが明らかになった。この活性化に続き、カルシウムイオン調節の恒常性が破綻することも分かった。

　心不全の発症、進展の新たなメカニズム解明は、その病態への理解を進めるものとなる。加えて、Gαoを標的とした心不全治療薬の開発につながることが期待される。