医薬品の副作用を予測する新システム、iPS細胞由来の心筋細胞を活用：医療技術

NEDOのプロジェクトの一環として、LSIメディエンスは、医薬品による心循環器系の副作用を評価するシステムを開発した。ヒトiPS細胞に由来する心筋細胞を活用することが最大の特長だ。ヒトiPS細胞を創薬の分野に生かす取り組みが始まっている。

[MONOist]

　新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）は2014年7月2日、NEDOのプロジェクト^＊1）において、LSIメディエンスが、医薬品による心循環器系の副作用を評価するシステムを開発したと発表した。ヒトiPS細胞由来の心筋細胞（iPS-CM）を用いる点が大きな特長だ。医薬品の副作用は、動物由来の細胞や実験動物を用いて評価されているが、ヒトiPS細胞由来の心筋細胞を用いることで、従来よりも正確な評価が可能になるという。

　LSIメディエンスは、本システムを用いた受託試験サービスを2014年7月に開始する予定である。不整脈、心不全といった副作用を引き起こすリスクを高精度に予測することで、より安全な新薬の開発に貢献することが期待されるとしている。

＊1）「ヒト幹細胞産業応用促進基盤技術開発」/「ヒトiPS細胞等幹細胞を用いた創薬スクリーニングシステムの開発」2008年度〜2013年度（PL：安田賢二（東京医科歯科大学教授）、実施体制：東京医科歯科大学、慶応義塾、LSIメディエンス

今回開発したシステムの概念図（クリックで拡大） 出典：NEDO

　今回は、NEDOプロジェクトで開発した簡易測定システムを使用して、iPS-CMの細胞外活動電位（ヒト心電図に似た波形）を経時的に記録し、被験薬の影響を評価するシステムを開発した。本システムの特長は、主に以下の通りだ。

• スループットを上げるために、最大8連のセルに培養したiPS-CMを用いて多検体同時測定を可能にしたこと
• 新たに開発した測定用の恒温CO₂インキュベータに測定装置の計測部分を格納し、安定的なデータ取得を実現したこと
• 多点電極上のiPS-CMから同時取得した波形を短時間で解析し、不整脈誘発性の評価に重要なパラメータを自動算出するソフトウェアを搭載したこと

　さらに、iPS-CMの細胞外電位を強制刺激^＊2）の下で取得する機能を追加したことで、医薬品候補化合物の特性に合った最適な測定が可能になった。ヒトで致死的不整脈リスクが示されている化合物を評価した結果、高い予測率を示したことから、創薬スクリーニングへの有用性が実証された。

＊2）外から電気刺激を細胞に与え、細胞の発火・興奮を誘発する方法。心筋細胞においては規律的な拍動などを、神経細胞においては長期増強や長期抑制などの生理現象を体外で再現することができる。

表1　ヒトで致死的不整脈リスクが示されている化合物の評価結果
（注1）不整脈リスクが医薬品添付文書に記載されている化合物を陽性判定した割合（％）と、それぞれの化合物数をカッコ内で示した
（注2）不整脈リスクが医薬品添付文書に記載されていない化合物のうち、各法で催不整脈作用を示唆する知見が得られなかった化合物を陰性とし、陰性化合物の割合（％）と、それぞれの化合物数をカッコ内で示した
（注3）今回検討した化合物のうち、添付文書の記載と実験結果が一致した化合物の割合（％）と、それぞれの化合物数をカッコ内に記した
（注4）hERG試験が低い陽性判定率を示した理由は、hERG試験が対象とするカリウムイオンチャネル（IKr）作用以外の心毒性を有する化合物が多く含まれるため

　ヒト細胞を使用した医薬品開発は、創薬の成功率を向上させるとともに、動物実験代替法になると期待されている。しかし、生命倫理や医学的な観点からヒト細胞の創薬への活用は大きな制約を受けている。これらの課題を解決する技術としてヒトiPS細胞の創薬応用が始まっていて、世界中の製薬企業はバイオベンチャー企業から市販されているiPS細胞由来の分化細胞を購入して活発な研究を行っている。iPS-CMについては、医薬品候補化合物の心臓毒性評価に向けた評価系の構築が進んでいる。

　医薬品の心臓毒性評価におけるヒトiPS-CMの使用は、近い将来、安全性試験のガイドラインに採用されることが期待されている。また、多点電極システム^＊3）は心筋細胞以外の細胞にも適用可能なので、医薬品候補化合物の薬効スクリーニング法として創薬の有力なプラットフォームになることが期待されている。

＊3）培養ウェルの底面に電極を配置し、電極周辺に発生している電位を捉えるシステム。主に体外で培養される細胞や組織から発生する電気信号を捉えるために使われる。

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